От побережья Мексиканского залива граница проходит 2019 км по фарватеру реки Рио-Гранде до городов Эль-Пасо (штат Техас) и Хуарес (мексиканский штат Чиуауа). Далее проходит по гористой пустыне Чиуауа и безжизненной, песчаной пустыне Сонора858 км до реки Колорадо. 38 км граница идет на север вверх по течению реки. Далее 226 км до тихоокеанского побережья — пересекая гористое основание полуострова Нижняя Калифорния. На побережье разделяет мегаполисы Сан-Диего (штатКалифорния) и Тихуана (мексиканский штат Нижняя Калифорния).

Население прилегающих к границе округов США и муниципалитетов Мексики превышает 12 миллионов человек. Большинство из них живёт в крупных городах, образующих пары по разные стороны границы, так называемые города-близнецы.